Город основан Джоном С. Уильямсом из Детройта, который купил землю в 1876 году и Питером Деменсом, который построил железнодорожную станцию в 1888 году. Сент-Питерсберг был зарегистрирован 29 февраля 1892 года, на тот момент он имел население примерно 300 человек.

Город был назван в честь российской столицы Санкт-Петербурга (места рождения Питера Деменса).
Главная отрасль промышленности города появилась в 1899, когда Генри Хиббс, уроженец города Ньюпорта штата Северная Каролина, открыл компанию по оптовой торговле рыбой.
Работы по увеличению глубины канала, продолжающиеся с 1906 по 1908, открыли Питерсберг для более крупных судов. Дальнейшие работы по улучшению портового оборудования продолжались и в 1910-е. К тому времени население города увеличилось в 4 раза и стало 4,127.

В 1914 был произведен полет на самолете из Питерсберга в Тампу через залив Тампа и обратно. Это событие считается началом первой коммерческой авиакомпании. Компания называлась «Abirboat Line», а пилотом был Тони Джаннус. Наградой имени Тони Джаннуса ежегодно награждаются за престижную работу в авиакомпании. Есть даже очень популярное место для встреч названное в честь Тони Джаннуса — «Место посадки Джаннуса» на центральной авеню в центре города. Авиарейсы прекратились в 1924г с открытием первого моста через залив Тампа — моста Гэнди, благодаря которому стало возможно автомобильное движение между двумя городами.

5 февраля 1965 года в Сент-Питерсберге в больнице «Маунд-парк» умер Вонсяцкий А. А. — лидер Всероссийской фашистской партии.

Население города продолжало быстро увеличиваться в течение XX века до 1970-х гг., так как город стал популярным местом для пенсионеров из штатов Среднего Запада США. К 1980 году население города достигло 238647 человек, но с тех пор прирост составил только 10000 человек, что объясняется высокой плотностью застройки города.