Первые обитатели, индейские племена габриэлено и чумаш, обосновались на этих землях в 6 тыс. до н.э. Первым европейцем, подошедшим к побережью, стал в 1542 португальский мореплаватель Х.Р.Кабрильо. В 1769 испанская экспедиция Г. де Портолы открыла реку к северу от Сан-Диего и назвала ее «Рекой Нашей Госпожи Царицы Ангелов»; эта территория была присоединена к вице-королевству Новая Испания. 4 сентября 1781 на берегах реки францисканские миссионеры заложили поселение с тем же названием. Некоторое время оно служило столицей испанской провинции Альта Калифорния, а в 1821, после падения испанского владычества в Центральной Америке, вошло в состав независимой Мексики. В 1830-х поселение стали называть «Лос-Анжелес». В 1846 оно было захвачено войсками США. 4 апреля 1850 Лос-Анжелес приобрел статус города и был включен в состав новообразованного штата Калифорния в качества административного центра графства Лос-Анжелес. Калифорнийская золотая лихорадка середины 19 в. дала сильный импульс его развитию, но с ее окончанием (1854) он пришел в упадок. Новый подъем начался во второй половине 1870-х, когда Лос-Анжелес превратился в один из центров производства цитрусовых в южной Калифорнии; этому способствовало подключение города к системе западно-американских железных. Дальнейший толчок развитию города дало открытие нефтяных месторождений в южной Калифорнии в начале 1890-х. В первые десятилетия 20 в. территория города значительно расширилась за счет поглощения соседних районов и поселений. В начале 20 в. Лос-Анжелес стал центром американской киноиндустрии, а во время Первой мировой войны – одним из центров авиационной промышленности. Особенно бурный рост города наступил в 1920-е, когда численность населения перевалила за 1 млн. Новый импульс дала Вторая мировая война, потребовавшая расширения военного производства. Хотя во второй половине 20 в. город продолжал активно расширяться и развиваться, он столкнулся с рядом новых проблем: демографическое давление, ограниченность естественных ресурсов, экономическое неравенство разных групп населения, расовая напряженность, распространение наркотиков и преступности, ухудшение экологической ситуации, транспортные пробки.
Ныне это крупнейший город Калифорнии, вся агломерация насчитывает около 14 млн жителей. Городские застройки занимают более 1200 кв. км. Лос-Анджелес впереди планеты всей по части киноиндустрии. В 1955 году сам Дисней открыл в Анахейме первый в мире Диснейленд.